建安十三年春，孙权又西征黄祖。黄祖先派遣水军抵御吴军，吴军都尉吕蒙打败了黄祖军队的前锋，吴将凌统、董袭等人尽力强攻，于是血洗该城。黄祖刚起身逃走，骑士冯则追上砍下他的头，俘虏男女几万人。这年，派贺齐进攻黟县、歙县，将歙县重新划分，新建始新、新定、犁阳、休阳四县，将这六县命名为新都郡。荆州牧刘表病死，鲁肃请求孙权派他前往荆州，向刘表的两个儿子表示哀悼，并趁机实地观察荆州的新变化。鲁肃尚未到达，曹操的大军已经临近荆州，刘表次子刘琮献出其全部军民向曹操投降。刘备想要南渡长江，鲁肃与他相见，传达孙权的意见，分析摆在他们前面的失败与成功的两种前途。刘备进驻夏口，派诸葛亮拜见孙权，孙权派周瑜、程普领军出发。当时曹操才得到了刘表的军民人等，形势很好，孙权方面众多参与讨论、决策的人都因对方的兵威声势而担心恐惧，大多数的人都劝孙权向曹操请降。只有周瑜、鲁肃坚持抗曹的意见，与孙权的主张相同。孙权任命周瑜、程普担任左右督，各自领兵万人，与刘备同时进军，同曹军在赤壁相遇，将曹军打得大败。曹操焚烧了那些剩下的船只，率领军队撤退，兵士因饥饿、疫病，有大半死亡。刘备、周瑜随后追击到达了南郡，曹操便返回北方，留曹仁、徐晃守江陵，派乐进守襄阳。当时吴将甘宁在夷陵，被曹仁的部下围困，孙权用吕蒙的计策，留凌统对付曹仁，分凌统一半的军队去援救甘宁，援军胜利完成任务回来。孙权亲自领军围攻合肥，派张昭进攻九江郡的当涂县。张昭进军不顺利，孙权的围攻超过了一个月也未能攻占合肥。曹操从荆州返回北方以后，派遣张喜率领骑兵驰援合肥。张喜还未到达，孙权已经撤军退走。

十四年，瑜、仁相守岁余，所杀伤甚众。仁委城走。权以瑜为南郡太守。刘备表权行车骑将军，领徐州牧。备领荆州牧，屯公安。

建安十四年，周瑜、曹仁相互进攻、防守，对峙一年多，双方伤亡很大。曹仁放弃守城离开。孙权任周瑜为南郡太守。刘备呈请朝廷任命孙权为车骑将军，兼任徐州牧。刘备兼任荆州牧，驻守公安。

十五年，分豫章为鄱阳郡；分长沙为汉昌郡，以鲁肃为太守，屯陆口。

建安十五年，划分豫章郡地新建鄱阳郡；划分长沙郡地新建汉昌郡，任鲁肃为汉昌太守，驻守陆口。

十六年，权徙治秣陵。明年，城石头，改秣陵为建业。闻曹公将来侵，作濡须坞。

建安十六年，孙权将他的官署迁往秣陵。次年，修筑石头城，将秣陵改称建业。听说曹操要来侵犯，建濡须坞水军基地。

十八年正月，曹公攻濡须，权与相拒月余。曹公望权军，叹其齐肃，乃退。 初，曹公恐江滨郡县为权所略，征令内移。民转相惊，自庐江、九江、蕲春、广陵户十余万皆东渡江，江西遂虚，合肥以南惟有皖城。

建安十八年正月，曹操进攻濡须，孙权与曹操两军对峙了一个多月。曹操远望权军，赞叹孙权军队严明整肃，于是撤军。当初，曹操担心长江北岸的郡县要遭受孙权的掠夺，命令向后迁移，民众反而因此惊恐，居住在庐江、九江、蕲春、广陵的十余万人户，都南渡长江，江北很空虚，合肥以南就只有皖城。